提升台灣幹細胞－臨床研究的「質」與「量」
一般世界上傳統化學新藥研發時間一般需要 15～20 年，因其成功率極低，不只耗資巨大，且往往只能針對某一類適應症，同時存在有多種不良反應及耐藥等複雜因素。二十世紀末，幹細胞技術的誕生堪稱是生物醫學發展史上重要里程碑，利用其可製造或再生出「結構」和「功能」較為複雜的器官，可為組織替代治療、器官移植等提供新的技術途徑。
幹細胞臨床研究及轉化應用，為21世紀突破傳統醫學的壁壘，引領生物醫藥領域進入新一輪的科技革命和產業變革，其每一項重大研究進展，都將給人類帶來不可估量的收益。
2018 年 9 月在政府大力支持和科研人員不斷創新之下，醫事司下特管法，希望讓台灣幹細胞基礎研究躍居世界前列。截至 2020 年 6 月 1 日，台灣目前已有 18 家醫療機構，已完成國家幹細胞臨床研究機構特管法核准（主要在執行自體免疫細胞，治療惡性血液腫瘤及部分第四期實體癌），有12家生技公司（CPU）取得備案，26家申請的醫院幹細胞臨床項目，逾50件申請案也在審查中；但整體進展非常緩慢，且只有少數 CPU 能合法按照特管法開展實質性臨床治療。幹細胞臨床研究，轉化臨床使用在特管法鬆綁下雖有美意，但實質審查效能已成為嚴重制約我們幹細胞臨床轉化與應用，最為關鍵的環節，主管機關如何加快「幹細胞臨床研究及轉化應用」，是當前幹細胞全產業鏈條中極需突破的瓶頸。以下簡訴筆者認為，影響台灣幹細胞臨床運用之因素:
一、支持幹細胞臨床研究力量之影響因素
經過筆者近10年在幹細胞領域的實踐與探索，個人認為環境客觀因素、人員因素和保障體系等三個方面將是影響台灣幹細胞臨床研究進展及治療的主要因素。
1. 客觀因素
客觀因素主要包含台灣幹細胞前沿基礎研究亟待加強，在幹細胞研究機構無法獲取高質量、來源清晰、質量可控的異體幹細胞制劑，缺乏標準統一的多中心臨床研究以及缺少幹細胞臨床研究規範、專家共識、指南或標準等指導性文件是主因。
幹細胞前沿基礎研究
諸多幹細胞作用機制及安全性尚待大量研究，諸多關鍵科學問題尚待驗證解決。關鍵科學問題包括幹細胞多能性的維持和自我更新、幹細胞的定向誘導分化、重編程與譜系重編程的機理與技術研究、誘導多能幹細胞的理論與機制研究、異體幹細胞的組織基因特異性與組織幹細胞、幹細胞與微環境的相互作用、基於幹細胞的組織和器官功能重建等等。
有關幹細胞體內作用機制尚待研究：一方面，幹細胞進入體內後的歸巢作用、免疫調節作用及抗炎作用等作用機制尚待研究；另一方面，細胞標記與示蹤研究，明顯滯後於機體功能改善的觀察。已有許多研究發現，幹細胞在體內存活從 24 小時到 5 天，而體內每天有將近 50-70 億個細胞死亡，也有將近 50-70 億個細胞增生，目前臨床使用的每次注射 6 千萬到一億個幹細胞到體內，相對於體內 50-70 億個細胞，其價值及意義，以及真正幹細胞治療機轉，必須要釐清楚。
幹細胞制劑特性
幹細胞製劑本身極其複雜。一是細胞類型、來源、製備技術、適應症等多樣；二是批次、代次、質量控制技術、研究人員等不同；三是成分、安全性、有效性等較為複雜；四是生產製備、保存、運輸等存在高不穩定性。
目前臨床級幹細胞生產及核准困難。市面上普遍存在非法使用的非符合所有製備幹細胞試劑都為 GTP 甚至 GMP 級、細胞治療級或臨床級；二是在幹細胞製備過程中，條件要求極其嚴格。如供體背景需清晰，原輔料需具有 GMP 級別、細胞治療級別、三類醫療器械或自檢報告等，製備環境應為 GTP 等級以上廠房，所有製劑信息可追溯等要求，對台灣現有使用者是高規格，這使合格生產者成本上升，進而變相鼓勵非法。將使台灣醫界科研停滯。 綜上，臨床級幹細胞製劑的複雜性及與規模化生產相匹配的生產技術和先進工藝不足，要求嚴格，導致缺乏相匹配質量的檢驗標準體系，導致了幹細胞機構無法或很難獲取高質量、來源清晰、質量可控的幹細胞制劑進行研究或臨床使用是一大瓶頸。
幹細胞臨床研究
台灣單中心臨床研究或治療使其整合有局限性。國內幹細胞臨床研究大多是單中心研究，研究規模小，參與受試者人數少，無法獲取幹細胞治療疾病的大樣本數據，存在研究局限性，安全性與有效性研究結果，造成可信度小、認可度低。再者臨床研究指導性文件缺乏。目前只有 CDE 內部一些行業認可的幹細胞製備、質檢、存儲等相關規範性文件，且大多是概略式的，沒有涉及臨床研究或具指引性。幹細胞臨床研究方案沒有統一標準，大多研究方案設計也存在不足之處，共性問題主要是方案結構不完整，如細胞特性考量部分不足、統計學運用有待完善、病例報告表設計不完整等。
因此，缺乏標準統一的多中心臨床研究以及幹細胞臨床研究規範、專家共識、指南或標準等指導性文件已嚴重阻礙了台灣幹細胞臨床研究進展及運用。
2. 人員因素
主要表現在，幹細胞臨床研究、管理等相關專業人才缺乏，以及幹細胞臨床研究醫師依從性及經驗性低兩個方面。
幹細胞臨床研究相關專業人才
幹細胞治療較傳統化學藥物研發更為複雜，而瞭解、熟悉和掌握幹細胞臨床研究的科研人員、研究醫師、護理師、臨床稽查員、協調員、觀察員等多類別人才都極其缺乏。
依從性及經驗性
幹細胞臨床醫師的基礎幹細胞知識及實驗室經驗低，其多數為醫師自身因素（大多都未接觸過幹細胞），具體包括幹細胞臨床研究經驗不足、相關資質缺乏、對幹細胞臨床研究的重要作用，未給予足夠重視。
3. 保障體系
幹細胞臨床研究保障體系，主要體現在幹細胞研究倫理管控機制要健全、幹細胞臨床研究及運用信息管理系統要健全、要有風險防控機制、國家層面的實施細則受政治因素干擾等四個方面。
倫理管控：幹細胞臨床研究的倫理管控，目前已趨完善，部分幹細胞臨床研究項目從項目倫理審查開始，到受試者入組與知情同意、受試者退出、研究的跟蹤審查、項目結束，已做到倫理管控。
信息管理：缺乏多中心信息交互，很多研究機構視為商業機密，而且單個研究機構信息管理系統建設不健全，使用部門之間不能有效貫通，多數醫療機構沒有建設統一的臨床數據中心，部門之間的系統沒有對接，使得信息流脫節，也沒有實現從臨床開始，途經制備、質檢、質控、存儲、最後又回到臨床。
風險防控：缺乏風險防控機制，讓臨床醫師承擔絕大部分責任，沒有先行先試的保護措施，也降低了臨床醫師的積極性。
監管政策：國家層面的實施細則受制於立法院，影響了細胞臨床研究機構和臨床研究項目備案工作，及對於幹細胞臨床研究進行了非專業性的監管及專項整治，進而影響了幹細胞臨床研究健康有序開展。但對於異體幹細胞移植（未來全世界的趨勢）研發、審評、審批等問題，極需國家審慎一系列可行性的實施細則或管理條例。
二、對策及建議
針對上述一系列，影響幹細胞臨床研究及運用的諸多因素，結合筆者多年的實踐與探索，建議：①在客觀因素方面，重點提供經費加強幹細胞前沿基礎研究和幹細胞多中心臨床研究，積極建立國家幹細胞資源庫等；②在人員因素方面，加強幹細胞多類別人才培養，從研發設計、CMC、QA、QC、臨床醫師、護理師，到資訊管理人員等；③在保障體系方面，除加強國家監管科學機制更要納入保險及付費保障體系的建設。
1. 客觀因素
幹細胞前沿基礎研究
科技部可以集中力量突破幹細胞前沿基礎研究的關鍵機制，聚焦幹細胞前沿基礎研究的關鍵科學問題，跨學科、跨領域綜合集成研究，集中優勢力量在關鍵科學問題的解決上實現突破。
農委會可以加強幹細胞臨床前大動物實驗研究。利用基於基因靶向編輯技術建立大動物（猴或豬）人類重大疾病模型進行幹細胞臨床前評估，開展幹細胞移植治療的安全性和有效性研究，開展細胞移植後在體內存活、遷移、體內分布和功能重建的評價，研究體內微環境對移植細胞命運轉歸的影響以及幹細胞治療中與宿主免疫系統相互作用等關鍵科學實證問題。
幹細胞制劑來源
尤其『異體幹細胞』，目前國際上已經確認，並且已經有臨床證實的異體幹細胞來源，如：臍帶、皮膚、牙齦等，衛福部對於異體幹細胞來源，應積極解決統一規範、統一標準之幹細胞來源問題。在國家層面上建立國家幹細胞資源庫，為幹細胞臨床研究提供統一規範、標準的幹細胞資源，是衛福部應輔助的事。
幹細胞臨床研究
醫事司應積極開展幹細胞多中心臨床研究，以台灣常發的：心血管系統疾病（高血壓、中風、心肌梗塞）、退行性疾病（老人失智症、巴金森症、骨關節病變）、代謝性疾病（糖尿病、肝硬化、腎衰竭）、炎症損傷性疾病（病毒性肺炎…）、自體免疫系統疾病（類風濕性關節炎、紅斑性狼瘡、僵直性脊髓炎…）等治療為導向，全力開展多中心臨床研究，力爭短時間內取得多中心臨床大樣本研究數據，形成幹細胞治療疾病的專家共識、規範、指南或標準。
2. 人員因素
人才建設：建立以幹細胞與再生醫學學科建設為目標的人才建設規劃，培養幹細胞臨床研究骨幹人才。探索幹細胞多學科交叉融合培養模式，並鼓勵獎勵幹細胞創新性人才培養體制。加強並支持幹細胞臨床研究多類別人才培訓，包括科研人員、研究醫師、研究護士、稽查與管理人員等，以提升臨床研究能力。
技術培訓：定期舉辦幹細胞臨床研究技術培訓班或研討會議等（不是只針對醫師），加強幹細胞臨床研究相關知識學習與儲備，提高臨床經驗和業務素養，培養研究者責任感與使命感。
激勵機制：積極探索合適的推進幹細胞臨床研究項目的評價、獎勵及激勵機制，對研究、臨床運用、風險保障，都能給予適度的承諾，以提高研究者的積極性和成就感。
3. 保障體系
- 監管機制：在已建立幹細胞臨床研究監管科學體系與機制下，加速公布幹細胞研究的監管科學體系和審評審批規範標準，形成幹細胞研究監管機制和政策。
- 信息管理：建立完善的幹細胞臨床研究信息管理系統，服務於幹細胞臨床研究。
- 風險防控：建立幹細胞臨床研究及治療之保險機制，解決研究者與受試者後顧之憂。
三、展望
過去受西方醫學影響，醫學進展（尤其是西醫）主要是靠「藥物」，但藥品越來越多，人們的疾病有減少的趨勢嗎？目前，醫學上仍有將近 50% 以上的疾病是無法治癒的，未來的醫學，應該是「細胞治療」為主，因為人體就是細胞組成的。
在台灣，幹細胞轉化研究及運用，已成為生命科學及生物醫藥領域最有價值之希望點，對重大慢性疾病治療的作用和優勢日益凸顯，有望成為繼藥物、手術治療後的第三種治療途徑。該領域之研究，孕育著重大的科學突破和產業變革的機遇。因此，應在現有基礎上，積極爭取世界生物醫藥產業發展制高點，全力推進幹細胞臨床研究及轉化應用，讓台灣醫療發揚國際，惠及世界民眾健康。
聲明
本文刊登於《台灣醫界 Taiwan Medical Journal》- 65卷3期，詳見原文。