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簡介癌症的預防用藥

美國癌症學會癌症篩選中心主任 Ahmedin Jemal 珍摩爾教授整理過去從 1970 年到 2010 年這 40 年的癌症統計發現:對於肝癌及胰臟癌,無論早期診斷率或死亡率,事實上並沒有太大的進步。

這些癌症還可能以每年平均 15-30% 的速率增加。1

其實我們面對癌症的戰爭有點像在遊樂場打地鼠的遊戲 (Whac-a-Mole),打了半天,到頭來還是一場空。很多觀念是錯誤的,例如:乳癌如果要用觸摸才能摸到,此時乳癌細胞可能已在我們體內超過 20 年了,中間有超過幾百個變異基因,加上「癌症幹細胞」一碰到抗癌藥就冬眠起來 (dormancy) ,殺也殺不死2

「預防」所花費的錢絕對比較少,但是效果卻是最好。目前有很多老藥除了適應症的功效外,我們發現它們在癌症的預防上都有明顯的效果,舉凡降血糖藥就可抑制癌細胞分裂、生長及血管增生,抗癲癇藥則可以抑制細胞核 DNA 甲基化進而抑制癌症的發生,「葉綠素銅」可以預防肺癌、肝癌、乳癌及大腸癌的發生,今天向大家一一介紹它們防癌抗癌的機轉與功能。

雙胍類 metformin

Metformin是一顆很老的降血糖藥,出來超過40多年,但直到最近十幾年才真正大致了解它的降血糖機轉3,甚至預防癌症的機轉4,從流行病學的角度我們知道糖尿病患很容易得到癌症,服用metformin則可減少10-20%癌症的發生率,尤其是乳癌、胰臟癌病患,但因服用胰島素釋放劑的病人則得此類癌症比則率多了1.36到1.42倍5,目前已知它的降血糖機轉是抑制肝臟的葡萄糖新生及其排入血中,並改善周邊脂肪及肌肉細胞對胰島素的敏感度。而抑制癌症則是經由一些路徑來抑制「致癌基因」的發炎反應傳遞因子,而讓腫瘤細胞及腫瘤幹細胞自動凋零、死亡,同時它還會抑制所有致癌基因的相關訊息,藉此抑制癌症幹細胞的轉形。從新陳代謝的角度來看:在1956年德國科學家Warburg就提出的「癌症細胞糖化能量理論」也驗證了 metformin 因為抑制了葡萄醣代謝產生能量,讓身體進入了相對饑餓狀態,進而也經由一連串的訊息去抑制癌細胞的生長與發育6

另外 metformin 還可抑制新生血管的基質金屬蛋白酶(MMP) 2及9,進而抑制癌細胞新生血管,進而讓細胞一直處於冬眠狀態(Dormancy state) 。從metformin的抑癌機轉,我們可以了解,它對癌症的作用其實更勝於目前的抗癌標靶藥,只是藥價上差了上百倍,甚至上千倍,對於癌症醫師,甚至健保局來說都應重視這個問題。

丙戊酸 valproic acid

在胚胎發育成長的過程中,一些基因表現型的修飾主要是靠DNA甲基化及鹼性蛋白乙醯化來完成7。但當我們細胞內雙核苷酸過度甲基化的結果,就會造成細胞無止境的增生而產生癌症8,所以一些去甲基的藥在癌症的預防上就慢慢的發展出來:這類藥主要是用在血液腫瘤的治療,但效果有限,副作用也不少,同時容易造成過度抑制DNA甲基化,反而會造成一些自體免疫的疾病如紅般性狼瘡等,同時還會活化一些癌症的轉移基因而加速癌症轉移,得不償失9

丙戊酸,是一種短鏈的支鏈脂肪酸,可幫助腸道益生菌並協助減肥,還可預防大腸癌。它本來是一種抗癲癇藥,對於偏頭痛、情緒不穩定及憂鬱症也有效果,另外的功能就是:可以抑制 DNA 的過度甲基化及鹼性蛋白的去乙醯化,只是它的作用不會像一些去甲基的藥物那樣所謂:「整體的抑制」(global inhibition)。在低劑量每天 200 毫克的使用下,它是一種暫時性的去調節特殊蛋白甲基化,進而穩定基因 DNA10。總之這顆丙戊酸在低劑量時對DNA過度甲基化的預防是有穩定的功效。

葉綠素銅 chlorophyllin

一般天然葉綠素的結構是中間含鎂的卟吩環,是一種脂溶性分子,而半合成的「葉綠素銅」則是一種由銅取代鎂的水溶性葉綠素,也就是這個「銅」,讓它有其非常特殊的功效。早在1940年代就有文獻証實水溶性葉綠素可幫助傷口癒合。到了1950~1960年代,另有許多文獻証實它還有除臭的功效,因為它可以結合體臭的來源「甲基硫醇」而達到治療清除口臭、狐臭及體臭的目的11

目前世界衛生組織己經確認的致癌物—多環芳香烴PAH (Polycyclic Aromatic Hydrocarbons),這是我們所有含碳化合物燃燒不完全,所產生的有毒氣體。舉凡所有汽、機車所排放的氣體,抽菸燃燒的氣體、燒烤所產生的氣體,其內都含有PAH的致癌物,同時它還會污染土壤,讓我們種植的蔬果產生致癌的毒性,而PAH中有一種常見的「二苯芘」的物質叫 DBP(dibenzo[a]pyrene)則也己証實可以造成人類的肺癌、胃癌、肝癌、乳癌及淋巴癌,而它的致癌機轉依據日本大板大學的教授Shimada勉島於2004年發表於癌症科學期刋是: 先在我們肝臟內被細胞色素 P450 中的 1A1 及 1B1 這二個酵素把DBP活化成「活性環芳香烴二醇環的氧化物」,這個活性氧化物才是真正的致癌物,它會進入到我們肺臟、肝臟及乳房等細胞的細胞核內去結合細胞核內的DNA (DNA adducts),而使DNA的複製產生變異性,進而變成癌症12

而葉綠素銅則可抑制肝臟內 P450 中 1A1 及 1B1 酵素的活性,使得致癌前物 DBP 無法活化變成真正致癌物去嵌合DNA而達到癌症的預防的效果。另一方面,「葉綠素銅」本身的甲基支鏈還可與這些致癌物形成非共價鍵結合而幫助排出體外。另外對於造成肝癌的另一大元兇「黃麴毒素」(很多醃製食物、蜜餞及花生內含很多),這個致癌物也是經過肝臟 P450 酵素的活化後與肝臟細胞DNA結合,然後使肝細胞的複製產生變性,而變成肝癌。

約翰霍普金斯大學教授 Egner 指出,在臨床上病人尿中發現對照組尿中沒有測到黃麴毒素,反而測到很多黃麴毒色與肝細胞 DNA 結合的代謝物-黃麴毒素8、9鳥嘌呤環氧化物,吃葉綠素組則比對照組減少了近 50% 黃麴毒素鳥嘌呤代謝物排出,代表水溶性葉綠素是可以預防因食用黃麴毒素所誘導的肝癌13

另外 Egner 教授還與中國南京大學王金冰教授共同進行葉綠素銅的人體實驗。他們在啓東這個肝癌的高危險地區找了 180 個當地居民分二組做葉綠素銅肝癌預防的大型人體實驗,甲組每天吃葉綠素100毫克,乙組是對照組。四個月後用瑩光定量法去測尿中黃麴毒素的活性代謝產物─黃麴毒素 N-7 鳥嘌呤加合物。如果這個活性代謝物濃度高,表示有高度危險會變成肝癌,相較於對照組,葉綠素組尿中致癌物N-7鳥嘌呤加合物明顯下降了 55% ,這個實驗沒有任何副作用,對照組也有於實驗後給予葉綠素排出黃麴毒素,由此可証實葉綠素對黃麴毒素引起肝癌的預防在臨床上是有效且無副作用的14。葉綠素銅也可與之形成非共價複合物,而減少黃麴毒素與細胞DNA的嵌合,以避免它去破壞我們的肝臟細胞而達到預防肝癌效果。

對於大腸癌,雖然有些文獻認為天然含鎂的葉綠素對於大腸癌的預防效果比水溶性葉綠素好,但近來發現「水溶性葉綠素」可抑制大腸癌細胞的核苷還原酶而使大腸癌細胞自動凋零,有輔助大腸癌化療的效果,雖然沒有防癌的效果,但卻有治癌的功效。

結論

預防勝於治療,在癌症奮戰的40年中,我們是不是要重新思考,即使目前市面上有千千萬萬種號稱防癌的養生食品,為什麼預防的效果還是那麼差,而如今己有許多真正可以防癌的藥品在手上,既便宜又有效,當我們面對癌症病人的時候,除了積極治療清除癌細胞之外,是否能認真的考慮一下,你真的能把癌症根除嗎?

「癌症是命不是病」,許多老藥又便宜又有效,不論從健保的角度,還是病患家屬的角度,希望此篇文章能喚醒大家對一些老藥及癌症預防的新觀念,16世紀偉大的哲學家 Thoms More 曾說:「聰明的人是知道如何避免疾病的發生,而不是期待醫生去治療」以上的癌症預防用藥希望提供給各位參考。

聲明

本文原投稿於《台灣醫界 Taiwan Medical Journal》- 57卷4期,篩選其中幾段與民眾分享。

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References


  1. Jemal A, Siegel R, Jiaquan Xu: Cancer statistics. CA Cancer J Clin 2013; 63: 11-30. ↩︎

  2. Albini A, Sporn MB: The tumour microenvironment as a target for chemoprevention. Nat Rev Cancer 2007; 7: 139-147. ↩︎

  3. Bailey CJ, Turner RC: Metformin. N Engl J Med 1996; 334: 574-579. ↩︎

  4. Ben SI, Le Marchand-Brustel Y, Tanti JF, et al.: Metformin in cancer therapy: a new perspective for an old antidiabetic drug? Mol Cancer Ther 2010; 9: 1092-1099. ↩︎

  5. Larsson SC, Mantzoros CS, Wolk A, et al.: Diabetes mellitus and risk of breast cancer: A meta-analysis. Int J Cancer 2007; 121: 856-862. ↩︎

  6. Warburg O: On the Origin of Cancer Cells. Science 1956; 123: 309-314. ↩︎

  7. Reik W, Dean W, Walter J, et al.: Epigenetic reprogramming in mammalian development. Science 2001; 293: 1089-1093. ↩︎

  8. Esteller M: Epigenetics in cancer. N Engl J Med 2008; 358: 1148-1159. ↩︎

  9. Pakneshan P, Szyf M, Rabbani SA, et al.: Methylation and inhibition of expression of uPA by the RAS oncogene: divergence of growth control and invasion in breast cancer cells. Carcinogenesis 2005; 26: 557-564. ↩︎

  10. Milutinovic S, D’ Alessio AC, Detich N, et al.: Valproate induces widespread epigenetic reprogramming which involves demethylation of specific genes. Carcinogenesis 2007; 28: 560-571. ↩︎

  11. Harrisson J, Levin S, Trabin B: The safety and fate of potassium sodium copper chlorophyllin and other copper compounds. J Am Pharm Assoc 1954; 43: 722-737. ↩︎

  12. Shimada T, Fujii-Kuriyama Y: Metabolic activation of polycyclic aromatic hydrocarbons to carcinogens by cytochromes P450 1A1 and 1B1. Cancer Science 2004; 95: 1-6. ↩︎

  13. Egner PA,Muñoz A,Kensler TW: Chemop-revention with chlorophyllin in individuals exposed to dietary aflatoxin. Mutat Res 2003; 523-524: 209-216. ↩︎

  14. Egner PA, Wang JB, Zhu YR, et al.: Chlorophyllin intervention reduces aflatoxin–DNA adducts in individuals at high risk for liver cancer. Pro Natl Acad Sci USA 2001; 98: 14601-14606. ↩︎